CARCINOGENESIS:
Conjunto de fenómenos que determinan la aparición y desarrollo de un cáncer.
Carcinogenesis
Quimica:
La
carcinogenesis es un proceso en multiples pasos. Esto se ha demostrado de forma
mas exacta en modelos experimentales de carcinogenia quimica en los que se
describieron por primera vez las fases de iniciacion y progresion durante el
desarrollo del cancer.
La iniciacion resulta de la exposicion de las celulas a una
dosis suficiente de un agente
carcinogenico ( iniciador),una célula iniciada se altera, haciendola
potencialmente capaz de dar lugar a un tumor. La iniciacion sola , sin embargo
, no es suficiene para la formacion de un tumor.
La
iniciacion causa un daño permanente del ADN (mutaciones). Por ello es rápida,
irreversible y tiene memoria.
Los promotores pueden inducir tumores en celulas iniciadas,
pero son no oncogenos por si mismos. Ademas, no aparecen tumores cuando le
agente promotor se aplica antes, en lugar de despues, del agente iniciador.
Esto indica que , en contraste con los efectos iniciadores, los cambios
celulares resultantes de la aplicación de los promotores no afectan directamente
al ADN y son reversibles.
Todos los
carcinogenicos quimicos iniciadores son electrofilos ( es decir atomos
deficitarios en electrones) muy reactivos que pueden reaccionar con
localizaciones nucleofilicas ( ricas en electrones) de la celula. Sus dianas
son el ADN,ARN, y las proteinas, y en algunos casos estas interacciones causan
la muerte celular. La iniciacion obviamente inflinge un daño NO letal en el
ADN, que no puede repararse. La celula mutada despues pasa las lesiones del ADN
a sus celulas hijas. Las sustancias quimicas que pueden causar iniciacion de la
carcinogenia pueden clasificarse en dos grupos : de accion Directa y de accion Indirecta.
Accion directa : Los agentes de accion directa norequeiren
conversion metabolica para hacerse carcinogenicos. La mayoria de ellos son
carcinogenicos debiles, pero son importantes, porque algunos farmacos
quimioterapicos para el cancer ( por ejemplo algunas sustancias alquilantes)
que han curado, controlado o retrasado
la residiva de algun tipo de cancer,
solo para desencadenar mas tarde una segunda forma de cancer, generalmente
leucemia mieloide aguda. El riesgo de cancer inducido es bajo, pero su
existencia dicta un uso juicioso de estos farmacos.
Accion indirrecta: Son aquellas sustancias quimicas que requieren conversion metabolica aun
carcinogenico final antes de hacerse activos. Algunos carcinogenicos quimicos
indirectos mas potentes ( los hidrocarburos policiclicos) estan presentes en
combustibles fosiles. Otros por ejemplo , el benzoapireno y otros
carcinogenicos, se forman por la cambustion del tabaco a alta temperatura al
fumar cigarrillos. Estos productos estan implicados en la produccion del cancer
de pulmon en fumadores de cigarrillos. Los hidrocarburos policiclicos tambien
pueden producirse a partir de grasas animales durante el proceso de asado de
las carnes y estan presentes en carnes y pescados ahumados. Los principales
productos activos en muchos hidrocarburos son epoxidos que forman aductos(
productos de adiccion) covalentes con moleculas de la celula, principalmente
ADN, pero tambien con ARN y proteinas.
Las aminas
aromaticas y los colorantes azoicos son otra clase de carcinogenicos de accion
indirecta que usaron extensamente en el pasado en las industrias de colorantes
de anilina y del caucho.
La mayoria
de los carcinogenicos quimicos requieren activacion metabolica para su
conversion en carcinogenicos finales. Otras vias metabolicas pueden conducir a
la inactivacion (detoxificacion) del procarcinogenico o su derivados. Por lo
tanto,la potencia cancerigena de una sustancia quimica esta determianda no solo
por la reactivdad inherente de su derivado electrofilo , sino tambien por el
equilibrio entre la activacion metabolica y las reacciones de inactivacion.
La mayor
parte de los carcinogenicos conocidos son metabolizados por las monooxigenasas
dependientes del citocromo P-450. Los genes que codifican estas enzimas son
bastantes polimorfos y se ha demostrado que la actividad y capacidad de
induccion de estas enzimas varian entre diferentes individuos. Puesto que estas
enzimas son escenciales para la activacion de procarcinogenicos, la suceptibilidad
a la carcinogenia esta regulada en parte por los pleomorfismos en los genes que
codifican estas enzimas.Por ello puede ser posible valorar el riesgo de cancer
en un individuo dado mediante analisis genetico de estos polimorfismo
enziaticos.
El metabolismo
de los hidrocarburos aromaticos policiclicos como el benzoapireno ,por el
producto del gen P-450 CYP1A1, es un claro ejemplo. Aproximadamente el 10 % de
la poblacion blanca tiene una forma muy inducible de esta enzima que esta
asociada con un aumento de riesgode cancer de pulmon.
Otro
ejemplo de carcinogenico quimico es la
Aflatoxina B1, una sustancia que aparece naturalmente producida por algunas
cepas de Aspergillus un hongo que crece en cereales y frutos secos almacenados
de forma inadecuada. Existe una fuerte correlacion entre nivel dietetico de
este contaminante alimentario y la incidencia de carcinoma hepatocelular en
zonas de Africa y del lejano Oriente. Es
interesante que la alfatoxina B1 produce
mutaciones en P53, el 90 % o mas de estas mutaciones consisten en una
caracteristica transversion G:C por T:A en el codon 249. En cambio, las
mutaciones de p53 son muchos menos frecuentes en los tumores de higado en las
areas donde la contaminacion de los alimentos con aflatoxina no es un factor de
riesgo y la mutacion 249 es infrecuente.Por lo tanto la “mutacion firma” en el gen p53 establece la aflatoxina como
agente causal. Estas asociaciones estan probando ser herramientas utiles en
estudios epidemiologicos de la carcinogenesis quimica.
Bien.
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